Greg Sacha, Ph.D.
Greg Sacha, Ph.D.
Global Senior Scientist, Development & Pre-Commercial Services
Arzneimittel, die in flüssiger Form instabil sind, können entweder gefroren oder gefriertrocknet (lyophilisiert) werden. Gefrorene Produkte erfordern spezielle Bedingungen bei Lagerung und Transport. Ein lyophilisiertes Produkt hingegen lässt sich bei Raumtemperatur oder gekühlt lagern und bietet klare Vorteile wie längere Haltbarkeit, unkomplizierte Lagerung und einen einfacheren Vertrieb. In diesem Artikel gibt Greg Sacha, Global Senior Scientist, Development & Pre-Commercial Services, spannende Einblicke in die Vorteile und Herausforderungen der Lyophilisation, die Entwicklung innovativer Prozesse am Simtra BioPharma Solutions Standort in Bloomington, Indiana, und die wichtige Rolle, die die kontinuierliche Forschung dabei spielt.
Die Lyophilisation ist ein bewährtes Verfahren in der pharmazeutischen und biotechnologischen Industrie, das häufig zur Stabilisierung von Small-Molecule-Arzneimitteln, Impfstoffen, Antikörpern und anderem biologischen Material eingesetzt wird. Welchen entscheidenden Vorteil bietet diese Stabilisierungsmethode?
Die Lyophilisation verlängert die Haltbarkeit temperaturempfindlicher Arzneimittel, selbst bei höheren Lagertemperaturen. Der entscheidende Vorteil gegenüber flüssigen Formulierungen liegt darin, dass das Medikament in trockener Form stabil bleibt. Besonders für sauerstoff- und/oder luftempfindliche Produkte bietet die Lyophilisation zusätzliche Vorteile: Die Fläschchen können mit Stickstoff befüllt und unter Unterdruck versiegelt werden, um die Stabilität weiter zu erhöhen.
Ein weiterer Pluspunkt ist die Lagerung. Viele lyophilisierte Produkte können gekühlt oder sogar bei Raumtemperatur aufbewahrt werden. Ohne diesen Prozess wären hingegen deutlich niedrigere Temperaturen von -20 °C oder darunter erforderlich, um die erwartete Haltbarkeit für den kommerziellen Vertrieb zu gewährleisten.
Warum ist die Lyophilisation der Schlüssel zu maximaler Stabilität und technischem Erfolg?
Der wichtigste Faktor ist die Stabilität. Chemische Reaktionen verlaufen im festen Zustand deutlich langsamer als in Flüssigkeiten. Ein anschauliches Beispiel dafür ist Aspirin. In gelöster Form hat es eine Halbwertszeit von nur 50 Stunden. Viel zu kurz, um es herzustellen, zu verpacken und zu vertreiben, bevor die Hälfte des Wirkstoffs abgebaut ist. Deshalb wird Aspirin ausschließlich als Feststoff verkauft.
Bei Biologika sind die Anforderungen an die Temperaturkontrolle oft noch strenger, um die Stabilität des Produkts zu gewährleisten. Ein aktuelles Beispiel sind mRNA-basierte Impfstoffe, die nur unter bestimmten Kühlbedingungen haltbar bleiben. Ob ein Produkt als flüssige Lösung, tiefgekühlt oder lyophilisiert auf den Markt kommt, hängt stark von der Langzeitstabilität während der kommerziellen Entwicklung ab.
Warum werden bei der Lyophilisation Füllstoffe verwendet?
Füllstoffe wie Saccharose, Mannitol, Glycin oder Trehalose werden hinzugefügt, wenn der Wirkstoff in zu geringer Konzentration vorliegt, um nach der Lyophilisation eine stabile feste Form zu bilden. Sie helfen dabei, dass das Endprodukt das ursprüngliche Volumen der Lösung im Vial beibehält. Ein Füllstoff dient als Gerüst, das die anderen Bestandteile der Formulierung stützt. Ein Füllstoff kann außerdem die kritische Temperatur erhöhen, sodass die Formulierung bei höheren Temperaturen verarbeitet werden kann, was den Trocknungszyklus effizienter macht. Formulierungen mit einem geringen Feststoffanteil können sich nach der Lyophilisation als dünner Film am Boden des Fläschchens absetzen oder instabil werden und in sich zusammenfallen, wenn die kritische Temperatur zu niedrig ist. Solche visuellen Mängel können nicht nur die Produktqualität beeinträchtigen, sondern auch Bedenken bei Anwendern hervorrufen, sobald das Produkt auf dem Markt ist. Ein weiterer Grund, ein Zusammenfallen zu verhindern, ist, dass sich solche Feststoffe nicht nur schwerer auflösen, sondern auch eine weniger stabile Umgebung für die Wirkstoffe schaffen können.
Die Kristallisation von Mannitol oder Glycin kann dazu führen, dass Durchstechflaschen während des Prozesses brechen. Daher analysieren wir den getrockneten Feststoff, um sicherzustellen, dass die Moleküle vollständig kristallin vorliegen und keine Spannungen entstehen. Wir nutzen die Röntgenpulverdiffraktometrie (X-Ray Powder Diffraction, XRPD), um mögliche strukturelle Veränderungen während einer Stabilitätsstudie frühzeitig zu erkennen.
Simtra BioPharma Solutions hat kürzlich neue Versuche zur Verwendung von Gummistopfen bei lyophilisierten Arzneimitteln durchgeführt. Warum ist kontinuierliche Forschung in diesem Bereich so entscheidend?
Die Wahl des passenden Stopfens spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung lyophilisierter Arzneimittel und erfordert eine sorgfältige Forschung. Ein wesentlicher Faktor ist die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit. Bei feuchtigkeitsempfindlichen Produkten kann ein Stopfen, der über die Zeit Feuchtigkeit aufnimmt oder durchlässt, die Stabilität des Arzneimittels beeinträchtigen.
Nicht alle Stopfen sind gleich. Manche sind deutlich hydrophober als andere. Obwohl hydrophobe Stopfen nach dem Waschen und Trocknen kaum Feuchtigkeit speichern, können sie dennoch Wasserdampf aus der Umgebung zum Arzneimittel durchlassen Dies kann die Stabilität feuchtigkeitsempfindlicher Arzneimittel beeinträchtigen. Je nach Gummiformulierung und Sterilisationsbedingungen kann die Menge an Restfeuchtigkeit, die ein Stopfen speichert, stark variieren. Daher ist es wichtig, in Langzeitstabilitätsstudien zu untersuchen, wie viel Restfeuchte vom Stopfen auf den lyophilisierten Feststoff übertragen wird.
Simtra BioPharma Solutions betreibt ein eigenes Lyophilisation Center of Excellence (LCOE) am Standort Bloomington, Indiana. Wie trägt diese Einrichtung dazu bei, Pharma- und Biotech-Unternehmen in ihren Entwicklungsprogrammen entscheidend voranzubringen?
Im LCOE setzen wir auf ein Lyophilisationsverfahren, das mithilfe eines Design-Space-Ansatzes entwickelt wurde. So kann der im Labor entwickelte Zyklus problemlos auf unsere Lyophilisatoren im Produktionsmaßstab übertragen werden. Der Design-Space-Ansatz ermittelt die effizientesten Parameter für den Lyophilisationszyklus, indem er sowohl die Leistungsfähigkeit des Gefriertrockners als auch die kritischen Eigenschaften der jeweiligen Formulierung berücksichtigt. Darüber hinaus stellt er Daten zur Verfügung, die bei der Untersuchung potenzieller Prozessabweichungen unterstützen.
Durch die Entwicklung eines Lyophilisationsprozesses direkt vor Ort können unsere Wissenschaftler Formulierungen und Lyophilisationszyklen ausarbeiten und beim Technologietransfer vom Labormaßstab in die kommerzielle Produktion unterstützen. Dass eine CDMO einen vollständigen Service für Entwicklung und Transfer anbieten kann, ist in der Branche eher eine Seltenheit.
Immer mehr Kunden bevorzugen einen zentralen Ansprechpartner für Produktentwicklung und Up-Scaling. Da unser F&&E-Team direkt vor Ort ist, können Kunden ihre Zusammenarbeit mit externen Partnern vereinfachen. Dies sorgt für effizientere Entwicklungsprozesse und stellt sicher, dass während des Technologietransfers keine wichtigen Informationen verloren gehen.